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失智症之治療
劉秀枝 國立陽明大學教授、台北榮民總醫院一般神經內科主任
失智症( Dementia )是個臨床症候群，是後天性的記憶及其他大腦功能減退，程度嚴重到足以影響其日常生活或功能。造成失智症最多的疾病為阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)，約60%；依次為血管性失智症(Vascular dementia)，約10-20%；混合性失智症(阿茲海默氏症合併血管性失智症)，約10%；其他(如巴金森氏症，額顳葉失智症，庫賈氏症，愛滋病，良性腦瘤，常壓性水腦症，維他命B12缺乏，甲狀腺功能過低，藥物副作用，憂鬱症等)，約10-20%。
約10-15％的失智症是可加以治療而恢復或緩解（treatable dementia），所以正確的診斷非常重要。有了正確的診斷，才能對症治療。
血管性失智症
血管失智症之治療主要是在預防中風和治療中風的危險因子，如高血壓，糖尿病，心律不整等。Pentoxifylline（Trental）曾在臨床試驗中顯示可減緩血管性失智症患者之知能減退。
阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease）
是漸行性的大腦退化疾病，存活率約8-10年，患者常死於合併病如肺炎，尿道感染等。確定的診斷要靠病理解剖，其大腦有多量的類澱粉斑（amyloid plaques或senile plaques），神經細胞內有神經纖維叢（neurofibrillary tangles）。生前的診斷是靠臨床診斷，目前沒有任何生化或其他檢查可作為診斷的標準（no specific biological marker）。
阿茲海默氏症的危險因子有¬年齡：隨著年齡增加而增加，家族史，®血脂蛋白基因第四型（APOE-4 allele）及¯唐氏症（Down’s syndrome）。其他可能的危險因子有¬腦外傷低教育®女性¯中年高血壓°老年憂鬱症。
阿茲海默氏症的治療由四個方面著手：
(一) 家庭諮詢及減少照顧者的負擔
(二) 一般照顧，減少意外及感染的發生
(三) 精神及行為異常之處理（behavioral problems）
約50%的患者有行為或個性異常，依次為冷漠（apathy，70%），激動（agitation，60%），焦慮（anxiety，45%），易怒（irritability，42%），憂鬱（depression，38%），動作異常如走個不停（motor behavior， 38％），失去控制（disinhibition，36%，食慾改變（appetite change，31﹪），夜晚行為如失眠（night behavior，24﹪），妄想（delusions，22﹪）及幻想（hallucinations，10﹪）。
這些行為常造成照顧上及家屬很大的困擾，可以用藥物來治療，但是以低劑量，短期使用為原則。 例如：delusions及agitation可用haloperidol 1 mg或risperidone 1 mg；depression可用trazodone 50-100 mg或zoloft 50 mg；anxiety 可用lorazepam 1 mg；insomnia 可用trazodone 50-100 mg或 lorazepam 1 mg等。
(四) 知能改善
知能改善分三個層次：¬改善知能障礙或使知能減退的速度減緩（palliation of existing cognitive symptoms）：這是目前大部份上市以及臨床試驗的藥物，以乙醯膽鹼酵素的抑制劑為主。停止疾病本身的退化或減緩其退化：比如某些神經保護劑（neuroprotective agents）。®根治或預防阿茲海默氏症。
(1) 改善知能障礙或使知能減退的速度減緩（palliation of existing cognitive symptoms）：這是目前大部份上市以及臨床試驗的藥物，以乙醯膽鹼酵素的抑制劑為主。
(A) 增加乙醯膽鹼的藥物：
1.乙醯膽鹼酵素抑制劑（Cholinesterase inhibitors）
目前台灣衛生署已通過且上市的有Aricept (愛憶欣)及Exelon (憶思能)。
阿症患者乙醯膽鹼酶抑制劑的臨床試驗及其作用機轉
2.Muscarinic agonists
有Xanomeline，SB202026，Milameline
3.Nicotinic agonists
(B) 非乙醯膽鹼藥物：
1. Idebenone
2. Propentofylline
3. Ginkgo biloba
4. Acetyl-L-Carnitine
5. Hydergine ( Ergoloid mesylates)
6. Piracetam ( Nootropil )
(2) 停止疾病本身的退化或減緩其退化：比如某些神經保護劑（neuroprotective agents）。
1. 女性荷爾蒙( Estrogen )
2. 抗發炎藥物( Anti-inflammatory agents，NSAID )
3. 抗氧化物( Antioxidants )：維他命E，Selegiline
(3) 根治或預防阿茲海默氏症。
大腦內類澱粉斑（amyoild plaques）與神經細胞內神經纖維叢（neurofibrillary tangles）是阿症病患者腦內的主要病變（Cummings et al.，1998），如能加以抑制，則可根治阿症。類澱粉（β-amyloid） 是由正常的澱粉前身蛋白（amyoild precursor protein）經β及γ分泌酵素切割而來的。目前已有四家學者（Hussain et al.，1999；Vassar et al.，1999；Yan et al.，1999；Sinha et al.，1999）找出此β分泌酵素的基因及蛋白（β-site APP-cleaving enzyme，BACE或membrane-bound aspartyl protease，Asp 2），將來就可針對BACE研發出其抑制劑，使得類澱粉及類澱粉斑無法形成，進而預防阿症了。
1999年7月舊金山一位學者（Schenk et al.，1999）發現以類澱粉蛋白定期注射於年輕的基因轉殖小鼠，可防止類澱粉在其腦內的沈積。如注射於年老小白鼠，可減少類澱粉斑的數量。他的研究帶來了以疫苗注射來預防阿症的新希望，而且已經在進行人體試驗。
參考文獻
1. Geldmacher DS, Whitehouse PJ. Evaluation of dementia. N Engl J Med
1996;335:330-336.
2. Cummings JL. Dementia: the falling brain. Lancet 1995;345:1481-1484.
3. Fleming KC, Adams AC, Petersen RC. Dementia: diagnosis and evaluation. Mayo
Clin Proc 1995;70:1093-1107.
4. Chui H, Zhang Q. Evaluation of dementia: a systematic study of the usefulness of
the American Academy of Neurology's practice parameters. Neurology
1997;49:925-935.
5. Knopman DS, Morris JC. An update on primary drug therapies for Alzheimer's
disease. Arch Neurol 1997;54:1406-1409.
6. Black RS, et al. Pentoxifylline in cerebrovascular dementia. Am Geriatr Soc
1992;40:237-244.
7. Farlow MR, Evans RM. Pharmacologic treatment of cognition in Alzheimer’s
dementia. Neurology 1998;51 (suppl 1):S36-S44.
8. Ladner CJ, Lee JM. Pharmacological drug treatment of Alzheimer’s disease: the
cholinergic hypothesis revisted. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 1998;57: 719-731.
9. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine 1999;341:1670-1679.
10. Schenk D, Barbour R, Dunn W,et al. Immunization with amyloid-βattenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177.
劉秀枝 國立陽明大學教授、台北榮民總醫院一般神經內科主任
失智症( Dementia )是個臨床症候群，是後天性的記憶及其他大腦功能減退，程度嚴重到足以影響其日常生活或功能。造成失智症最多的疾病為阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)，約60%；依次為血管性失智症(Vascular dementia)，約10-20%；混合性失智症(阿茲海默氏症合併血管性失智症)，約10%；其他(如巴金森氏症，額顳葉失智症，庫賈氏症，愛滋病，良性腦瘤，常壓性水腦症，維他命B12缺乏，甲狀腺功能過低，藥物副作用，憂鬱症等)，約10-20%。
約10-15％的失智症是可加以治療而恢復或緩解（treatable dementia），所以正確的診斷非常重要。有了正確的診斷，才能對症治療。
血管性失智症
血管失智症之治療主要是在預防中風和治療中風的危險因子，如高血壓，糖尿病，心律不整等。Pentoxifylline（Trental）曾在臨床試驗中顯示可減緩血管性失智症患者之知能減退。
阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease）
是漸行性的大腦退化疾病，存活率約8-10年，患者常死於合併病如肺炎，尿道感染等。確定的診斷要靠病理解剖，其大腦有多量的類澱粉斑（amyloid plaques或senile plaques），神經細胞內有神經纖維叢（neurofibrillary tangles）。生前的診斷是靠臨床診斷，目前沒有任何生化或其他檢查可作為診斷的標準（no specific biological marker）。
阿茲海默氏症的危險因子有¬年齡：隨著年齡增加而增加，家族史，®血脂蛋白基因第四型（APOE-4 allele）及¯唐氏症（Down’s syndrome）。其他可能的危險因子有¬腦外傷低教育®女性¯中年高血壓°老年憂鬱症。
阿茲海默氏症的治療由四個方面著手：
(一) 家庭諮詢及減少照顧者的負擔
(二) 一般照顧，減少意外及感染的發生
(三) 精神及行為異常之處理（behavioral problems）
約50%的患者有行為或個性異常，依次為冷漠（apathy，70%），激動（agitation，60%），焦慮（anxiety，45%），易怒（irritability，42%），憂鬱（depression，38%），動作異常如走個不停（motor behavior， 38％），失去控制（disinhibition，36%，食慾改變（appetite change，31﹪），夜晚行為如失眠（night behavior，24﹪），妄想（delusions，22﹪）及幻想（hallucinations，10﹪）。
這些行為常造成照顧上及家屬很大的困擾，可以用藥物來治療，但是以低劑量，短期使用為原則。 例如：delusions及agitation可用haloperidol 1 mg或risperidone 1 mg；depression可用trazodone 50-100 mg或zoloft 50 mg；anxiety 可用lorazepam 1 mg；insomnia 可用trazodone 50-100 mg或 lorazepam 1 mg等。
(四) 知能改善
知能改善分三個層次：¬改善知能障礙或使知能減退的速度減緩（palliation of existing cognitive symptoms）：這是目前大部份上市以及臨床試驗的藥物，以乙醯膽鹼酵素的抑制劑為主。停止疾病本身的退化或減緩其退化：比如某些神經保護劑（neuroprotective agents）。®根治或預防阿茲海默氏症。
(1) 改善知能障礙或使知能減退的速度減緩（palliation of existing cognitive symptoms）：這是目前大部份上市以及臨床試驗的藥物，以乙醯膽鹼酵素的抑制劑為主。
(A) 增加乙醯膽鹼的藥物：
1.乙醯膽鹼酵素抑制劑（Cholinesterase inhibitors）
目前台灣衛生署已通過且上市的有Aricept (愛憶欣)及Exelon (憶思能)。
阿症患者乙醯膽鹼酶抑制劑的臨床試驗及其作用機轉
藥名 (商品名) | 主要作者 | 劑量 (毫克) | 給藥 次數/天 | 試驗 時間 (星期) | 阿症量表之改變分數 | 乙醯膽鹼酶 之選擇性(Selectivity) | 常見副作用 |
Tacrine (Cognex) | Knapp （1994） | 160 | 4 | 30 | 5.9 | 否 | 肝功能不正常 噁心，嘔吐 |
Donepezil (Aricept) | （1998） | 10 | 1 | 24 | 4.1 | 是 | 噁心，嘔吐 拉肚 |
Rivastigmine (Exelon) | Rösler （1999） | 6-12 | 2 | 26 | 5.4 | 是 | 噁心，嘔吐 |
Metrifonate (Pro-Mem) | Morris （1998） | 60-80 | 1 | 26 | 4.1 | 否 | 拉肚，腳抽筋 |
Galanthamine (Reminyl) | Wilcock & Wilkinson （1996） | 24-32 | 2或3 | 24 | 3.7 | 是 | 噁心，嘔吐 頭暈 |
Controlled-release physostigmine | Thal （1999） | 36 | 2 | 24 | 4.1 | 否 | 噁心，嘔吐 頭暈 |
Eptastigmine | Imbimbo （1999） | 60 | 3 | 24 | 3.3 | 否 | 焦慮，肚痛 白血球過低 心跳變慢 |
2.Muscarinic agonists
有Xanomeline，SB202026，Milameline
3.Nicotinic agonists
(B) 非乙醯膽鹼藥物：
1. Idebenone
2. Propentofylline
3. Ginkgo biloba
4. Acetyl-L-Carnitine
5. Hydergine ( Ergoloid mesylates)
6. Piracetam ( Nootropil )
(2) 停止疾病本身的退化或減緩其退化：比如某些神經保護劑（neuroprotective agents）。
1. 女性荷爾蒙( Estrogen )
2. 抗發炎藥物( Anti-inflammatory agents，NSAID )
3. 抗氧化物( Antioxidants )：維他命E，Selegiline
(3) 根治或預防阿茲海默氏症。
大腦內類澱粉斑（amyoild plaques）與神經細胞內神經纖維叢（neurofibrillary tangles）是阿症病患者腦內的主要病變（Cummings et al.，1998），如能加以抑制，則可根治阿症。類澱粉（β-amyloid） 是由正常的澱粉前身蛋白（amyoild precursor protein）經β及γ分泌酵素切割而來的。目前已有四家學者（Hussain et al.，1999；Vassar et al.，1999；Yan et al.，1999；Sinha et al.，1999）找出此β分泌酵素的基因及蛋白（β-site APP-cleaving enzyme，BACE或membrane-bound aspartyl protease，Asp 2），將來就可針對BACE研發出其抑制劑，使得類澱粉及類澱粉斑無法形成，進而預防阿症了。
1999年7月舊金山一位學者（Schenk et al.，1999）發現以類澱粉蛋白定期注射於年輕的基因轉殖小鼠，可防止類澱粉在其腦內的沈積。如注射於年老小白鼠，可減少類澱粉斑的數量。他的研究帶來了以疫苗注射來預防阿症的新希望，而且已經在進行人體試驗。
參考文獻
1. Geldmacher DS, Whitehouse PJ. Evaluation of dementia. N Engl J Med
1996;335:330-336.
2. Cummings JL. Dementia: the falling brain. Lancet 1995;345:1481-1484.
3. Fleming KC, Adams AC, Petersen RC. Dementia: diagnosis and evaluation. Mayo
Clin Proc 1995;70:1093-1107.
4. Chui H, Zhang Q. Evaluation of dementia: a systematic study of the usefulness of
the American Academy of Neurology's practice parameters. Neurology
1997;49:925-935.
5. Knopman DS, Morris JC. An update on primary drug therapies for Alzheimer's
disease. Arch Neurol 1997;54:1406-1409.
6. Black RS, et al. Pentoxifylline in cerebrovascular dementia. Am Geriatr Soc
1992;40:237-244.
7. Farlow MR, Evans RM. Pharmacologic treatment of cognition in Alzheimer’s
dementia. Neurology 1998;51 (suppl 1):S36-S44.
8. Ladner CJ, Lee JM. Pharmacological drug treatment of Alzheimer’s disease: the
cholinergic hypothesis revisted. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 1998;57: 719-731.
9. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine 1999;341:1670-1679.
10. Schenk D, Barbour R, Dunn W,et al. Immunization with amyloid-βattenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177.
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